Rapportering for pågående kliniske studier etter godkjenning

Definisjoner

Adverse event (AE)

Enhver uønsket medisinsk hendelse som inntreffer hos en forsøksperson som har fått et legemiddel, men som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med den aktuelle behandlingen.

En uønsket hendelse (AE) kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert for eksempel et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er tidsmessig assosiert med bruk av et legemiddel, enten det anses relatert til legemidlet eller ikke.

Adverse reaction (AR)

Er en skadelig og utilsiktet reaksjon på et legemiddel relatert til en hvilken som helst dosering. I samsvar med ICH-E2A innebærer «utilsiktet reaksjon» at det er en rimelig mulighet for en årsakssammenheng mellom AE og legemidlet, dvs. at en årsakssammenheng ikke kan utelukkes. En AR, i motsetning til en AE, kjennetegnes ved at det er mistanke om en årsakssammenheng mellom bruk av et legemiddel og en oppstått hendelse.

Serious Adverse Event (SAE)

Enhver uønsket medisinsk hendelse eller effekt som, uavhengig av dose, medfører til sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, forårsaker vedvarende eller betydelig invaliditet eller funksjonshemming, forårsaker medfødt anomali eller misdannelse, er livstruende eller fører til døden, men som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med den aktuelle behandlingen.

Serious Adverse Reaction (SAR)

En relatert alvorlig uønsket hendelse, er en skadelig og utilsiktet reaksjon på et legemiddel som er relatert til enhver dose administrert til forsøksperson som medfører til sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, forårsaker vedvarende eller betydelig invaliditet eller funksjonshemming, forårsaker medfødt anomali eller misdannelse, er livstruende eller fører til døden. I samsvar med ICH-E2A innebærer «utilsiktet reaksjon» at det er en rimelig mulighet for en årsakssammenheng mellom SAE og legemidlet, dvs. at en årsakssammenheng ikke kan utelukkes.

Suspected Unexpected Serious Adverse reaction (SUSAR)

En mistenkt uventet relatert alvorlig uønsket hendelse, der «uventet relatert alvorlig  uønsket hendelse» betyr en SAR som i type, alvorlighetsgrad eller utfall ikke stemmer overens med «Reference safety information» (RSI). En RSI er enten et spesifikt definert avsnitt i investigator’s brochure eller avsnitt 4.8 i SmPC for et markedsført produkt.

Early trial termination (ET)  

Tidlig avslutning av en klinisk studie grunnet årsaker som påvirker eller ikke påvirker nytte-risiko-balansen før betingelsene spesifisert i protokollen er overholdt.

Serious breach (SB)

Ethvert avvik fra den godkjente protokollversjonen eller forordning av kliniske studier som sannsynligvis vil i betydelig grad påvirke sikkerheten, rettighetene til forsøksdeltakerne og/eller datapålitelighet og robusthet i betydelig grad i en klinisk studie.

Temporary halt (TH)

Midlertidig stans av en klinisk studie, som ikke var forutsett i protokollen, med hensikt at studien skal gjenoppstartes. Kan skyldes årsaker som påvirker eller ikke påvirker sikkerhet og/eller nytte-risiko-balansen.  

Unexpected events (UE)

Uventede hendelser er hendelser som påvirker nytte-risiko-balansen i en klinisk studie. Eksempler på slike uventede hendelser inkluderer en klinisk betydningsfull økning i forekomsten av forventede SARs-, en betydelig fare for pasientpopulasjonen, for eksempel manglende effekt av et legemiddel, eller et større sikkerhetsfunn fra et nylig fullført dyrestudie (f.eks. kreftfremkallende egenskaper).

Urgent safety measure (USM)

Hastetiltak iverksatt for å beskytte forsøkspersoner i en klinisk studie på grunn av en uventet hendelse som sannsynligvis vil ha en alvorlig påvirkning på nytte-risiko-balansen i den kliniske studien.  

Serious breach (SB)

Ethvert avvik fra den godkjente protokollversjonen eller forordning av kliniske studier som sannsynligvis vil påvirke sikkerheten, rettighetene til forsøksdeltakerne og/eller datapålitelighet og robusthet i betydelig grad i en klinisk studie.

Rapportering av notifikasjoner knyttet til gjennomføring av en klinisk studie, som ikke påvirker nytte-risiko-balansen:

I henhold til kapittel VI artikkel 36 og 37 i ​​forordning (EU) 536/2014, er sponsor pålagt å varsle om visse hendelser som påvirker gjennomføringen av en klinisk studie, innen 15 dager etter at hendelsen inntraff. Disse hendelsene inkluderer:

• start av en klinisk studie (Art 36)
• start og slutt på rekruttering av studiedeltakere (Art 36)
• midlertidig stans, grunnet årsaker som ikke påvirker nytte-risiko-balansen, dvs. ikke av hensyn til deltakernes sikkerhet, og påfølgende gjenoppstart av den kliniske studien (Art 37)
• tidlig avslutning av en klinisk studie som ikke påvirker nytte-risiko-balansen, dvs. ikke av hensyn til deltakernes sikkerhet (Art 37)
• data av intermediær dataanalyse, dersom beskrevet i protokoll (Art 37, punkt 8)
• studieslutt (Art 37)

Notifikasjoner må sendes inn for hvert enkelt medlemsland i en multinasjonal klinisk studie og skal, for de notifikasjoner som omfattes av Art 37, inneholde en begrunnelse og eventuelle oppfølgingstiltak for studiedeltakere. 

I studier hvor det gjennomføres en intermediær dataanalyse før studien avsluttes og de respektive dataene er tilgjengelige, skal, i henhold til Artikkel 37 punkt 8, et sammendrag av disse resultatene sendes inn innen ett år etter datoen for den intermediære dataanalysen.

Vær oppmerksom på at godkjenning av en studie som ikke rekrutterer innen 2 år vil anses som utløpt. 

Vær oppmerksom på at en studie som er midlertidig stoppet, og ikke startes opp igjen innen 2 år, vil anses som avsluttet.

Rapportering av notifikasjoner knyttet til hendelser som ikke var forutsett i protokollen og som påvirker nytte-risiko-balansen (sikkerhet og annet): 

I henhold til kapittel VI artikkel 38, 52, 53, og 54 i ​​forordning (EU) 536/2014, er sponsor pålagt å varsle om visse hendelser som påvirker nytte-risiko-balansen av studiedeltagere og/eller datakvalitet av den kliniske studien, innen spesifikke tidsfrister etter at hendelsen inntraff. Disse hendelsene inkluderer: 

• midlertidig stans, grunnet årsaker som påvirker nytte-risiko-balansen, dvs. hensyn til deltakernes sikkerhet (Art 38)
• tidlig avslutning av en klinisk studie grunnet årsaker som påvirker nytte-risiko-balansen, dvs. hensyn til deltakernes sikkerhet og/eller mangel på effekt (Art 38)
• Alvorlig avvik (Serious breach), som sannsynligvis vil i betydelig grad påvirke sikkerheten, rettighetene til forsøksdeltakerne og/eller datapålitelighet og robusthet i en klinisk studie (Art 52)
• Uventete hendelser (Unexpected events), som påvirker nytte-risiko-balansen i en klinisk studie, og som ikke var forutsett (Art 53)
• Hastetiltak (Urgent safety measures), iverksatt for å beskytte forsøkspersoner i en klinisk studie på grunn av en uventet hendelse som sannsynligvis vil ha en alvorlig påvirkning på nytte-risiko-balansen i den kliniske studien (Art 54)

Når det gjelder midlertidige stans og tidlig avslutning av en studie grunnet studiedeltakernes sikkerhet (Art 38) gjelder følgende: 
I tilfeller der sponsor har iverksatt en midlertidig stans eller tidlig avslutning av en klinisk studie grunnet studiedeltakernes sikkerhet og/eller endring av nytte-risiko-balansen, må sponsor varsle medlemslandene via CTIS umiddelbart, men senest innen 15 dager etter hendelsen. Notifikasjonen skal inneholde en begrunnelse for handlingen og beskrive oppfølgingstiltak. Gjenoppstart av en klinisk studie som ble stoppet av sikkerhetsmessige årsaker, krever innsending og godkjenning av en vesentlig endring.  

For ytterlige informasjon og teknisk veiledning se CTIS Sponsor Handbook and CTIS structured data form – Notifications and Results

Rapportering av alvorlige brudd (Serious breach) (Art 52)

Potensielle alvorlige brudd bør umiddelbart rapporteres fra utprøver og andre tjenesteleverandører til sponsor, slik at sponsor kan foreta ytterligere undersøkelser og vurdere om bruddet kvalifiserer som et alvorlig brudd (Serious breach).

Vær oppmerksom på at, selv om tiltak ble iverksatt for å unngå forekomsten av det alvorlige bruddet, har det alvorlige bruddet likevel inntruffet og lovkravene må etterleves.  På samme måte vil en systematisk og/eller betydelig feildosering bli ansett som et alvorlig brudd, uavhengig av om studiedeltakeren fikk bivirkninger som følge av feildoseringen eller ikke.

Det er sponsors ansvar å identifisere årsaken til det alvorlige bruddet og å vurdere hvilke innvirkning det har på dataenes pålitelighet og robusthet, i tillegg til effekten på studiedeltakernes sikkerhet og/eller rettigheter.

Alvorlige brudd må rapporteres via CTIS uten unødig forsinkelse, men senest innen 7 dager etter at bruddet ble kjent.

Vær oppmerksom på at alle alvorlige brudd bør inkluderes i den kliniske studierapporten etter fullført studie.

GCP inspektørenes arbeidsgruppe i EMA, ICH-IWG, har laget retningslinjer for typer og rapporteringskrav for alvorlig brudd, se “Guideline for the notification of serious breaches of Regulation (EU) No 536/2014 or the clinical trial protocol.”. Vedlegg I av denne retningslinjen inkluderer eksempler på alvorlige brudd. For ytterligere veiledning om innsending av rapporter om alvorlige brudd, se CTIS Sponsor Handbook, og CTIS structured data form – Notifications and Results

Rapportering av uventede hendelser (unexpected events)

For å ivareta sikkerheten til deltakere som er inkludert i en klinisk studie, er det viktig at alle berørte medlemsland blir varslet om alle uventede hendelser som kan ha en vesentlig påvirkning på nytte-risiko-vurderingen av et legemiddel, som medfører endringer i administrasjonen av et legemiddel eller som fører til endringer i gjennomføring av en klinisk utprøving. Disse uventede hendelsene rapporteres i tillegg til alvorlige uønskede hendelser (SAR).

Skulle det oppstå en uventet hendelse som påvirker nytte-risiko-balansen i en klinisk studie, men som ikke anses å være en SUSAR, må sponsor varsle berørte medlemsland uten unødig forsinkelse, men senest innen 15 dager fra datoen sponsor ble oppmerksom på hendelsen. Notifikasjonen sendes via CTIS. 

For ytterligere informasjon om rapportering av uventete hendelser og teknisk veiledning se CTIS Sponsor Handbook, CTIS Online Training Module 05: Manage a clinical trial through CTIS, og CTIS structured data form – Notifications and Results.

Rapportering av hastetiltak (Urgent Safety Measure)

Dersom en uforutsett hendelse påvirker nytte-risiko-forholdet i en klinisk studie, må sponsor og ansvarlig utprøver implementere passende sikkerhetstiltak for å beskytte forsøkspersonene. Sikkerhetstiltak kan iverksettes uten forhåndsgodkjenning.

Sponsor må imidlertid varsle medlemslandene, via CTIS, om hendelsen og tiltakene som er iverksatt uten unødig forsinkelse, men senest innen 7 dager fra datoen da tiltakene ble implementert. Etter at hastetiltakene er implementert bør all relevant studiedokumentasjon oppdateres. Dette vil kreve innsending og godkjenning av en vesentlig endring.

Vær oppmerksom på at i tilfeller der hastetiltakene utgjør en midlertidig stans av den kliniske utprøvingen på grunn av sikkerhetsmessige årsaker, bør begge hendelser rapporteres i CTIS. Notifikasjon om hastetiltak må rapporteres før den midlertidige stansen i CTIS.  For å gjenoppta den kliniske studie etter mildertidig stans på grunn av sikkerhet kreves det innsending og godkjenning av en vesentlig endring.

For ytterligere veiledning om notifikasjoner om hastetiltak i CTIS, vennligst se CTIS Sponsor Handbook og CTIS structured data form – Notifications and Results

SUSAR-rapportering

SUSAR-rapportering skal gjøres i henhold til forordning (EU) No. 536/2014, Artikkel 42 og Annex III. For mer informasjon se også Question and Answers Document – Regulation (EU) 536/2014, kapittel 7.

SUSARer som oppstår under utprøving skal meldes som enkeltrapporter (rapporter for hver pasient) via EudraVigilance Clinical trial module (EVCTM).  SUSAR som sponsor oppdager eller får vite om etter at studien er avsluttet må også rapporteres.

Dersom spesifisiteten eller alvorlighetsgraden av en forventet SAR har endret seg, bør den anses som uventet og dermed rapporteres som en SUSAR i EudraVigilance.

Vær oppmerksom på at NOMA ikke lenger aksepterer innlevering av SUSAR-meldinger via CIOMS-skjemaer, og at sponsor er ansvarlig for å sende inn alle SUSARer direkte til EVCTM.Vær oppmerksom på at komparator og placebo også er definert som Investigational Medicinal Product (IMP). Derfor gjelder de samme rapporteringskravene for SUSARer knyttet til komparator eller placebo som for SUSARer relatert til test-IMP. Hendelser knyttet til placebo tilfredsstiller vanligvis ikke kriteriene for å klassifiseres som en SUSAR, og dermed heller ikke for rapportering til EudraVigilance. Men i tilfeller der en SUSAR er assosiert med placebo (f.eks. en reaksjon på grunn av et hjelpestoff eller en urenhet), skal sponsor rapportere disse og iverksette passende risikoreduserende tiltak.

Vi anbefaler at sponsor også informerer produsenten som har markedsføringstillatelse for sammenligningspreparatet i de tilfeller en SUSAR for sammenligningspreparatet rapporteres.

Kun avblindede SUSARer skal rapporteres via EudraVigilance. Derfor er det viktig at sponsor har en prosedyre på plass for å sikre at avblindet informasjon kun er tilgjengelig for personer som trenger å være involvert i sikkerhetsevalueringen og rapportering via EudraVigilance. Blinding må vedlikeholdes for personer som er ansvarlige for gjennomføringen av den kliniske utprøvingen, slik som ledelsen, monitorer, utprøver og de som er ansvarlige for dataanalyse og tolkning av resultater ved avslutningen av studien.

Frister for innrapportering av SUSAR er som følger:

• Ved fatale eller livstruende SUSAR: så raskt som mulig og ikke senere enn 7 dager etter at sponsor ble oppmerksom på hendelsen
  • Hvis den opprinnelige rapporten var ufullstendig, må sponsor sende inn en fullstendig rapport basert på den opprinnelige rapporten innen 8 dager etterpå
• Ved ikke fatale, eller livstruende, SUSAR: innen 15 dager etter at sponsor ble oppmerksom på hendelsen
• Dersom en SUSAR i utgangspunktet anses som ikke fatal eller livstruende, men viser seg å være det, skal hendelsen meldes inn så raskt som mulig, senest 7 dager etter at sponsor mottar informasjon om at hendelsen var fatal eller livstruende.

Sponsor bør umiddelbart varsle alle berørte utprøvere/institusjoner om funn som kan ha negativ påvirkning på sikkerheten til forsøkspersonene og bør fremskynde rapporteringen av alle SUSARer til alle berørte utprøvere/institusjoner (ICH E6). Det viktigste er å informere utprøver om endringer i sikkerhetsprofilen, ikke om individuelle SUSAR-rapporter. For eksempel kan informasjon hentet fra SUSAR-rapporter formidles gjennom «Dear Investigator letter», som inkluderer både en oppdatert nytte-risiko-evaluering og risikominimeringstiltak. Sikkerhetsinformasjonen til utprøver bør være konsis og praktisk. Der det er mulig, bør informasjon om SUSARer minst inneholde en liste over rapporterte SUSARer som har skjedd ii det aktuelle medlemslandet, sammen med en sammendragsanalyse av sikkerhetsprofilen og oppdatert nytte-risiko-vurdering for de pågående kliniske studiene.

Årsrapporter (Annual Safety Report, ASR)

ASRer, tidligere DSUR, bør inneholde en omfattende årlig gjennomgang og evaluering av relevant sikkerhetsinformasjon samlet inn i løpet av en rapporteringsperiode (maks 1 år) relatert til en aktiv substans som er under utprøving.  ASRer bør i hovedsak utformes og sendes på aktiv substans nivå. Faste kombinasjonspreparater kan sendes inn i en felles årsrapport. ASRer må være i tråd med ICH-E2F retningslinjen.

Unntaksvis, for eksempel for akademiske studier, kan det sendes inn en ASR på klinisk studienivå istedenfor på aktiv substans nivå.

ASRer skal sendes inn via CTIS fra starten av den første kliniske utprøvigen i et medlemsland i EU/EØS, og frem til avslutningen av den siste kliniske studien som sponsor gjennomfører med IMP i et medlemsland i EU/EØS. Ved innsendelse av en ASR, bør de aktuelle medlemslandene der en klinisk utprøving fortsatt pågår, angis. I tilfeller der alle studier med IMP er på vent i over 1 år, kan sponsor velger å sende inn en forenklet ASR.

Vær oppmerksom på at krav om innsendelse av årlig ASR også gjelder for IMPer som inngår i fase IV studier, lavintervensjonsstudier og langsiktige oppfølgingsstudier. Det eneste unntaket fra kravet om  ASR--innsending er dersom sponsor gjennomfører én enkelt kortvarig studie med varighet på under ett år. 

Starten av den årlige perioden for ASR er vanligvis måneden og datoen for “development international birth date” (DIBD), som er godkjenningsdatoen for den første kliniske studien med IMP i et hvilket som helst land over hele verden. Slutten av rapporteringsperioden, også kalt “data lock point”, er den siste dagen i den ettårige rapporteringsperioden. Hvis sponsor ønsker, kan “data lock point” angis som den siste dagen i måneden for DIBD.

ASR bør innsendes innen 60 dager etter “data lock point”.

For ytterligere veiledning om innsending av årsrapporter i CTIS, vennligst se CTIS Sponsor Handbook

For ikke-kommersielle sponsorer som bruker en IMP med markedsføringstillatelse, der DIBD ikke er kjent, vil datoen for godkjenning av den første kliniske studien med denne IMPen av sponsoren, være starten på ASR-rapporteringsperioden.

For mer informasjon om innholdet og utformingen av en ASR, se ICH-E2F-retningslinjen.

For ikke-kommersielle sponsorer som gjennomfører kun én klinisk utprøving der IMP eller IMPene har markedsføringstillatelse i EU/EØS og der preparatomtalen (SmPC avsnitt 4.8) brukes som Reference Safety Information (RSI), er det sterk anbefalt at det innsendes en forenklet ASR basert på " Simplified template of Annual safety report " mal som er tilgjengelig på CTCG sin nettside. Denne malen gir detaljerte instruksjoner om hvilken informasjon som forventes og hva som kan utelates i denne settingen, og vil sikre samsvar med ICH-E2F-retningslinjen.

ASR skal utformes og innsendes på engelsk, uavhengig av om ASR omfatter ett eller flere medlemsland. 

For ytterlige informasjon om innsendelse av årsrapporter via CTIS, vennligst se  CTIS Sponsor Handbook.

Aktuelle lenker

• Forordning (EU) No. 536/2014
• ICH-E2F guideline
• Questions and Answers Document - Regulation (EU) 536/2014 (pdf)
• EudraVigilance training and support
• Clinical Trials Coordination Group (CTCG)
• Reporting requirements under the Clinical Trials Regulation 
• CTIS Sponsor Handbook (pdf)
• Guideline for the notification of serious breaches of Regulation (EU) No 536/2014 or the clinical trial protocol.(pdf)