Rapportering for pågående kliniske studier etter godkjenning

Definisjoner

Adverse event (AE)

Enhver uønsket medisinsk hendelse som inntreffer hos en forsøksperson som har fått et legemiddel, men som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med den aktuelle behandlingen.

En uønsket hendelse (AE) kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert for eksempel et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er tidsmessig assosiert med bruk av et legemiddel, enten det anses relatert til legemidlet eller ikke.

Adverse reaction (AR) / Adverse drug reaction (ADR)

En AR/ADR er en enhver skadelig og utilsiktet reaksjon på et legemiddel relatert til en hvilken som helst dosering, der det foreligger minst en rimelig mulighet for en årsakssammenheng mellom legemidlet og den uønskede hendelsen (AE). I samsvar med ICH-E2A innebærer «rimelig mulighet» at årsakssammenheng ikke kan utelukkes.  

Serious Adverse Event (SAE)

Enhver uønsket medisinsk hendelse eller effekt som, uavhengig av dose, medfører til sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, forårsaker vedvarende eller betydelig invaliditet eller funksjonshemming, forårsaker medfødt anomali eller misdannelse, er livstruende eller fører til døden, men som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med den aktuelle behandlingen.

Serious Adverse Reaction (SAR)

En relatert alvorlig uønsket hendelse, er en skadelig og utilsiktet reaksjon på et legemiddel som er relatert til enhver dose administrert til forsøksperson som medfører til sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, forårsaker vedvarende eller betydelig invaliditet eller funksjonshemming, forårsaker medfødt anomali eller misdannelse, er livstruende eller fører til døden. I samsvar med ICH-E2A innebærer «utilsiktet reaksjon» at det er en rimelig mulighet for en årsakssammenheng mellom SAE og legemidlet, dvs. at en årsakssammenheng ikke kan utelukkes.

Suspected Unexpected Serious Adverse reaction (SUSAR)

En mistenkt uventet relatert alvorlig uønsket hendelse, der «uventet relatert alvorlig uønsket hendelse» betyr en SAR som i type, alvorlighetsgrad eller utfall ikke stemmer overens med «Reference safety information» (RSI). En RSI er enten et spesifikt definert avsnitt i Investigator’s Brochure (IB) eller avsnitt 4.8 i preparatomtale (SmPC) for et markedsført produkt.

Early trial termination (ET)  

Tidlig avslutning av en klinisk studie grunnet årsaker som påvirker eller ikke påvirker nytte-risiko-balansen før betingelsene spesifisert i protokollen er overholdt. En tidligere avslutning av en klinisk studie som skyldes raskere rekruttering enn forventet, skal ikke anses som en «tidlig avslutning».

Serious breach (SB)

Ethvert avvik fra den godkjente protokollversjonen eller forordning av kliniske studier som sannsynligvis vil i betydelig grad påvirke sikkerheten, rettighetene til forsøksdeltakerne og/eller datapålitelighet og robusthet i betydelig grad i en klinisk studie.

Temporary halt (TH)

Midlertidig stans av en klinisk studie, som ikke var forutsett i protokollen, med hensikt at studien skal gjenoppstartes. Kan skyldes årsaker som påvirker eller ikke påvirker sikkerhet og/eller nytte-risiko-balansen.  

Unexpected events (UE)

Uventede hendelser er hendelser som påvirker nytte-risiko-balansen i en klinisk studie. Eksempler på slike uventede hendelser inkluderer en klinisk betydningsfull økning i forekomsten av forventede SARs-, en betydelig fare for pasientpopulasjonen, for eksempel manglende effekt av et legemiddel, eller et større sikkerhetsfunn fra et nylig fullført dyrestudie (f.eks. kreftfremkallende egenskaper).

Urgent safety measure (USM)

USM er hastetiltak iverksatt for å beskytte forsøkspersoner i en klinisk studie på grunn av en uventet hendelse som sannsynligvis vil ha en alvorlig påvirkning på nytte-risiko-balansen i den kliniske studien.  

Rapportering av notifikasjoner knyttet til gjennomføring av en klinisk studie, som ikke påvirker nytte-risiko-balansen:

I henhold til kapittel VI artikkel 36 og 37 i ​​forordning (EU) 536/2014, er sponsor pålagt å varsle om visse hendelser som påvirker gjennomføringen av en klinisk studie, innen 15 dager etter at hendelsen inntraff. Disse hendelsene inkluderer:

• start av en klinisk studie (Art 36)
• start og slutt på rekruttering av studiedeltakere (Art 36)
• midlertidig stans av en klinisk studie, grunnet årsaker som ikke påvirker nytte-risiko-balansen, dvs. ikke av hensyn til deltakernes sikkerhet, og påfølgende gjenoppstart av den kliniske studien (Art 37). Ved melding om midlertidig stans må det også sendes inn melding om avsluttet rekruttering på forhånd.
• tidlig avslutning av en klinisk studie som ikke påvirker nytte-risiko-balansen, dvs. ikke av hensyn til deltakernes sikkerhet (Art 37)
• studieslutt (Art 37)

Notifikasjoner må sendes inn separat for hvert enkelt medlemsland i en multinasjonal klinisk studie og skal, for de notifikasjoner som omfattes av Art 37, inneholde en begrunnelse og der det er aktuelt  oppfølgingstiltak for studiedeltakere. 

I studier hvor det gjennomføres en intermediær dataanalyse før studien avsluttes og de respektive dataene er tilgjengelige, skal, i henhold til Artikkel 37 punkt 8, et sammendrag av disse resultatene sendes inn i CTIS innen ett år etter datoen for den intermediære dataanalysen.

Vær oppmerksom på at godkjenningen av en klinisk studie som ikke rekrutterer innen 2 år vil anses som utløpt. 

Vær også oppmerksom på at en studie som er midlertidig stoppet, og ikke gjenopptas innen 2 år, vil anses som avsluttet. Dersom sponsor forventer at utprøvingen gjenopptas etter denne toårsperioden, kan det før utløpet av perioden sendes inn en vesentlig endring (SM) med anmodning om en dato for gjenoppstart etter at de to årene er utløpt. Dette gjelder både ved midlertidig stans på grunn av nytte-risiko-forhold og ved stans av andre årsaker.

Rapportering av notifikasjoner knyttet til hendelser som ikke var forutsett i protokollen og som påvirker nytte-risiko-balansen (sikkerhet og annet): 

I henhold til kapittel VI artikkel 38, 52, 53, og 54 i ​​forordning (EU) 536/2014, er sponsor pålagt å varsle medlemslandene om visse hendelser som påvirker nytte-risiko-balansen, og/eller rettighetene og sikkerheten til studiedeltakerne og/eller datakvalitet av den kliniske studien, innen spesifikke tidsfrister etter at hendelsen inntraff. Disse hendelsene inkluderer: 

• midlertidig stans, grunnet årsaker som påvirker nytte-risiko-balansen, dvs. hensyn til deltakernes sikkerhet (Art 38) ledsaget av notifikasjon om avsluttet rekruttering.
• tidlig avslutning av en klinisk studie grunnet årsaker som påvirker nytte-risiko-balansen, dvs. hensyn til deltakernes sikkerhet og/eller mangel på effekt (Art 38)
• Alvorlig avvik (Serious breach), som sannsynligvis vil i betydelig grad påvirke sikkerheten, rettighetene til forsøksdeltakerne og/eller datapålitelighet og robusthet i en klinisk studie (Art 52)
• Uventete hendelser (Unexpected events), som påvirker nytte-risiko-balansen i en klinisk studie, og som ikke var forutsett (Art 53)
• Hastetiltak (Urgent safety measures), iverksatt for å beskytte forsøkspersoner i en klinisk studie på grunn av en uventet hendelse som sannsynligvis vil ha en alvorlig påvirkning på nytte-risiko-balansen i den kliniske studien (Art 54)

 

Rapportering av midlertidige stans og tidlig avslutning av en studie grunnet studiedeltakernes sikkerhet (Art 38) gjelder følgende: 

I tilfeller der sponsor har iverksatt en midlertidig stans eller tidlig avslutning av en klinisk studie grunnet studiedeltakernes sikkerhet og/eller endring av nytte-risiko-balansen, må sponsor varsle medlemslandene via CTIS umiddelbart, men senest innen 15 dager etter hendelsen.

Notifikasjonen skal gi informasjon om de underliggende årsakene til tiltaket, antall deltakere inkludert i studien, antall deltakere under behandling og antall deltakere under oppfølging i hver berørt medlemsstat. Den skal også beskrive oppfølgingstiltak for studiedeltakerne, herunder mulige behandlingsalternativer etter midlertidig stans (TH) eller tidlig avslutning (ET), og inneholde en bekreftelse på at utprøverne og studiedeltakerne er tilstrekkelig informert om sponsors beslutning.

Gjenoppstart av en klinisk studie som ble stoppet av sikkerhetsmessige årsaker, krever innsending og godkjenning av en vesentlig endring. Sponsor må inkludere en begrunnelse for gjenopptakelsen, herunder konklusjonene fra analysen, risikoreduserende tiltak dersom det er aktuelt, samt en oppdatert nytte-risiko-vurdering.

Vær oppmerksom på at meldinger knyttet til sikkerhet kun kan sendes inn til de berørte medlemsstatene der den kliniske utprøvingen er igangsatt og/eller ikke er stanset. Dersom det samme tiltaket (det vil si TH og UE) også gjelder for andre berørte medlemsstater i den multinasjonale utprøvingen, der utprøvingens status ikke tillater innsending, skal sponsor informere RMS (eller en annen berørt medlemsstat der meldingen kan sendes inn) om hvilke land som er berørt, via vedlegget til meldingen. Dette skal inkludere en forpliktelse til å anvende de samme tiltakene dersom utprøvingen igangsettes/gjenopptas før forholdet er løst.

For ytterlige informasjon og teknisk veiledning se CTIS Sponsor Handbook(External link), CTIS structured data form – Notifications and Results(External link) og Kapitel 10 i CTR Q&A veilednings dokument.

Rapportering av alvorlige brudd (Serious breach) (Art 52)

Potensielle alvorlige brudd bør umiddelbart rapporteres fra utprøver og andre tjenesteleverandører til sponsor, slik at sponsor kan foreta ytterligere undersøkelser og vurdere om bruddet kvalifiserer som et alvorlig brudd (Serious breach).

Vær oppmerksom på at, selv om tiltak ble iverksatt for å unngå forekomsten av det alvorlige bruddet, har det alvorlige bruddet likevel inntruffet og lovkravene må etterleves.  På samme måte vil en systematisk og/eller betydelig feildosering bli ansett som et alvorlig brudd, uavhengig av om studiedeltakeren fikk bivirkninger som følge av feildoseringen eller ikke. Slike alvorlige brudd bør rapporteres via CTIS.

Det er sponsors ansvar å identifisere årsaken til det alvorlige bruddet og å vurdere hvilke innvirkning det har på dataenes pålitelighet og robusthet, i tillegg til effekten på studiedeltakernes sikkerhet og/eller rettigheter.

Alvorlige brudd må rapporteres via CTIS uten unødig forsinkelse, men senest innen 7 dager etter at bruddet ble kjent.

Dersom et alvorlig brudd som er identifisert ved et utprøvingssted utenfor EU/EØS, sannsynligvis vil påvirke sikkerheten og rettighetene til deltakere i EU/EØS og/eller påliteligheten og robustheten til dataene fra den kliniske utprøvingen, skal bruddet meldes til EU/EØS.

Vær oppmerksom på at alle alvorlige brudd bør inkluderes i den kliniske studierapporten etter fullført studie.

GCP inspektørenes arbeidsgruppe i EMA, ICH-IWG, har laget retningslinjer for typer og rapporteringskrav for alvorlig brudd, se “Guideline for the notification of serious breaches of Regulation (EU) No 536/2014 or the clinical trial protocol.”. Vedlegg I av denne retningslinjen inkluderer eksempler på alvorlige brudd. For ytterligere veiledning om innsending av notifikasjoner om alvorlige brudd, se CTIS Sponsor Handbook, og CTIS structured data form – Notifications and Results.

Rapportering av uventede hendelser (unexpected events)

For å ivareta sikkerheten til deltakere som er inkludert i en klinisk studie, er det viktig at alle berørte medlemsland blir varslet om alle uventede hendelser som kan ha en vesentlig påvirkning på nytte-risiko-vurderingen av et legemiddel, som medfører endringer i administrasjonen av et legemiddel eller som fører til endringer i gjennomføring av en klinisk utprøving.

Skulle det oppstå en uventet hendelse som påvirker nytte-risiko-balansen i en klinisk studie, men som ikke anses å være en SUSAR, må sponsor varsle berørte medlemsland uten unødig forsinkelse, men senest innen 15 dager fra datoen sponsor ble oppmerksom på hendelsen. Notifikasjonen sendes via CTIS. 

Vær oppmerksom på at SUSAR-er er uventede hendelser, men de er ikke underlagt rapporteringskravene for uventede hendelser, ettersom det gjelder egne rapporteringskrav for SUSAR-er (se artikkel 42 i forordningen om kliniske utprøvinger).

For ytterligere informasjon om rapportering av uventete hendelser og teknisk veiledning se CTIS Sponsor Handbook og CTIS structured data form – Notifications and Results.

Rapportering av hastetiltak (Urgent Safety Measure)

Dersom en uforutsett hendelse påvirker nytte-risiko-forholdet i en klinisk studie, må sponsor og ansvarlig utprøver implementere passende sikkerhetstiltak for å beskytte forsøkspersonene. Sikkerhetstiltak kan iverksettes uten forhåndsgodkjenning.

Sponsor må imidlertid varsle medlemslandene, via CTIS, om hendelsen og tiltakene som er iverksatt uten unødig forsinkelse, men senest innen 7 dager fra datoen da tiltakene ble implementert. Etter at hastetiltakene er implementert bør all relevant studiedokumentasjon oppdateres. Dette vil kreve innsending og godkjenning av en vesentlig endring.

Hastetiltak kan innebære en midlertidig stans av den kliniske utprøvingen av sikkerhetsgrunner. I slike tilfeller er det ikke nødvendig å sende inn både en melding om hastetiltak av sikkerhetshensyn og en melding om midlertidig stans; én melding er tilstrekkelig. Dersom hele den kliniske utprøvingen stanses (rekruttering og/eller behandling), skal det sendes inn en melding om midlertidig stans. Dersom bare deler av utprøvingen stanses (for eksempel enkelte behandlingsarmer, behandlingsgrupper eller delprotokoller), skal dette derimot rapporteres som et hastetiltak, for å sikre at den overordnede statusen for utprøvingen som pågående gjenspeiles korrekt i CTIS.

Det kan også forekomme tilfeller der en klinisk utprøving avsluttes tidligere på grunn av manglende effekt eller på grunn av manglende/utilstrekkelig kvalitet på utprøvingslegemidlet (IMP). Begge tilfellene vil påvirke nytte-risiko-balansen og skal forstås som et sikkerhetsproblem. I slike tilfeller skal beslutningen om å avslutte den kliniske utprøvingen tidligere kommuniseres til de berørte medlemsstatene gjennom en melding om hastetiltak.

For ytterligere veiledning om notifikasjoner om hastetiltak i CTIS, vennligst se CTIS Sponsor Handbook, CTIS structured data form – Notifications and Results og Kapitel 10 i CTR Q&A veilednings dokument.

SUSAR-rapportering

SUSAR-rapportering skal gjøres i henhold til forordning (EU) No. 536/2014, Artikkel 42 og Annex III. For mer informasjon se også Question and Answers Document – Regulation (EU) 536/2014, kapittel 7.

SUSARer som oppstår under utprøving skal meldes som enkeltrapporter (rapporter for hver pasient) via EudraVigilance Clinical trial module (EVCTM).  SUSAR som sponsor oppdager eller får vite om etter at studien er avsluttet må også rapporteres.

Dersom spesifisiteten eller alvorlighetsgraden av en forventet SAR har endret seg, bør den anses som uventet og dermed rapporteres som en SUSAR i EudraVigilance.

Vær oppmerksom på at NOMA ikke lenger aksepterer innlevering av SUSAR-meldinger via CIOMS-skjemaer, og at sponsor er ansvarlig for å sende inn alle SUSARer direkte til EVCTM.Vær oppmerksom på at komparator og placebo også er definert som Investigational Medicinal Product (IMP). Derfor gjelder de samme rapporteringskravene for SUSARer knyttet til komparator eller placebo som for SUSARer relatert til test-IMP. Hendelser knyttet til placebo tilfredsstiller vanligvis ikke kriteriene for å klassifiseres som en SUSAR, og dermed heller ikke for rapportering til EudraVigilance. Men i tilfeller der en SUSAR er assosiert med placebo (f.eks. en reaksjon på grunn av et hjelpestoff eller en urenhet), skal sponsor rapportere disse og iverksette passende risikoreduserende tiltak.

Vi anbefaler at sponsor også informerer produsenten som har markedsføringstillatelse for sammenligningspreparatet i de tilfeller en SUSAR for sammenligningspreparatet rapporteres.

Kun avblindede SUSARer skal rapporteres via EudraVigilance. Derfor er det viktig at sponsor har en prosedyre på plass for å sikre at avblindet informasjon kun er tilgjengelig for personer som trenger å være involvert i sikkerhetsevalueringen og rapportering via EudraVigilance. Blinding må vedlikeholdes for personer som er ansvarlige for gjennomføringen av den kliniske utprøvingen, slik som ledelsen, monitorer, utprøver og de som er ansvarlige for dataanalyse og tolkning av resultater ved avslutningen av studien.

Frister for innrapportering av SUSAR er som følger:

• Ved fatale eller livstruende SUSAR: så raskt som mulig og ikke senere enn 7 dager etter at sponsor ble oppmerksom på hendelsen
  • Hvis den opprinnelige rapporten var ufullstendig, må sponsor sende inn en fullstendig rapport basert på den opprinnelige rapporten innen 8 dager etterpå
• Ved ikke fatale, eller livstruende, SUSAR: innen 15 dager etter at sponsor ble oppmerksom på hendelsen
• Dersom en SUSAR i utgangspunktet anses som ikke fatal eller livstruende, men viser seg å være det, skal hendelsen meldes inn så raskt som mulig, senest 7 dager etter at sponsor mottar informasjon om at hendelsen var fatal eller livstruende.

Når det etter den første rapporten vurderes at en hendelse ikke lenger oppfyller kriteriene for SUSAR-rapportering, for eksempel ved mottak av oppfølgingsinformasjon fra utprøver som fører til endring i kausalitet (fra relatert til ikke relatert), alvorlighetsgrad (fra alvorlig til ikke-alvorlig) eller forventethet (fra uventet til forventet), skal det sendes en oppfølgingsrapport som nedgraderer SUSAR-en. En endring i forventethet kan bare føre til en nedgradering dersom utprøver endrer diagnosen, men ikke som følge av en oppdatering av Reference safety information (RSI) sammenlignet med RSI på tidspunktet da SUSAR-en ble rapportert. Sponsor skal aldri nedgradere en rapport, selv om sponsor er uenig i utprøvers vurdering. Vurderingene til både utprøver og sponsor skal fremgå av narrativet og i de relevante strukturerte ICH E2B-dataelementene.

Sponsor bør umiddelbart varsle alle berørte utprøvere/institusjoner om funn som kan ha negativ påvirkning på sikkerheten til forsøkspersonene og bør fremskynde rapporteringen av alle SUSARer til alle berørte utprøvere/institusjoner (ICH E6). Det viktigste er å informere utprøver om endringer i sikkerhetsprofilen, ikke om individuelle SUSAR-rapporter. For eksempel kan informasjon hentet fra SUSAR-rapporter formidles gjennom «Dear Investigator letter», som inkluderer både en oppdatert nytte-risiko-evaluering og risikominimeringstiltak. Sikkerhetsinformasjonen til utprøver bør være konsis og praktisk. Der det er mulig, bør informasjon om SUSARer minst inneholde en liste over rapporterte SUSARer som har skjedd ii det aktuelle medlemslandet, sammen med en sammendragsanalyse av sikkerhetsprofilen og oppdatert nytte-risiko-vurdering for de pågående kliniske studiene.

Årsrapporter (Annual Safety Report, ASR)

ASRer, tidligere DSUR, bør inneholde en omfattende årlig gjennomgang og evaluering av relevant sikkerhetsinformasjon samlet inn i løpet av en rapporteringsperiode (maks 1 år) relatert til en aktiv substans som er under utprøving.  ASRer bør i hovedsak utformes og sendes på aktiv substans nivå. Faste kombinasjonspreparater kan sendes inn i en felles årsrapport.

Unntaksvis, for eksempel for akademiske studier, kan det sendes inn en ASR på klinisk studienivå istedenfor på aktiv substans nivå.

ASRer må være i tråd med ICH E2F guideline.

ASRer skal sendes inn via CTIS fra godkjenning  av den første kliniske studie i et medlemsland i EU/EØS, og frem til avslutningen av den siste kliniske studien som sponsor gjennomfører med IMP i et medlemsland i EU/EØS. Ved innsendelse av en ASR, bør de aktuelle medlemslandene der en klinisk utprøving fortsatt pågår, angis av Sponsor. I tilfeller der alle studier med IMP er på vent i over 1 år, kan sponsor velger å sende inn en forenklet ASR.

Vær oppmerksom på at krav om innsendelse av årlig ASR også gjelder for IMPer som inngår i fase IV studier, lavintervensjonsstudier og langsiktige oppfølgingsstudier. Det eneste unntaket fra kravet om ASR-innsending er dersom sponsor gjennomfører én enkelt kortvarig studie med varighet på under ett år. 

Starten av den årlige perioden for ASR er vanligvis måneden og datoen for “development international birth date” (DIBD), som er godkjenningsdatoen for den første kliniske studien med IMP i et hvilket som helst land over hele verden. Slutten av rapporteringsperioden, også kalt “data lock point”, er den siste dagen i den ettårige rapporteringsperioden. Hvis sponsor ønsker, kan “data lock point” angis som den siste dagen i måneden for DIBD.

ASR bør innsendes via CTIS innen 60 dager etter “data lock point”.

For ytterligere veiledning om innsending av årsrapporter i CTIS, vennligst se CTIS Sponsor Handbook

For ikke-kommersielle sponsorer som bruker en IMP med markedsføringstillatelse, der DIBD ikke er kjent, vil datoen for godkjenning av den første kliniske studien med denne IMPen av sponsoren, være starten på ASR-rapporteringsperioden.

For ikke-kommersielle sponsorer som gjennomfører kun én klinisk utprøving der IMP eller IMPene har markedsføringstillatelse i EU/EØS og der preparatomtalen (SmPC avsnitt 4.8) brukes som Reference Safety Information (RSI), er det sterk anbefalt at det innsendes en forenklet ASR basert på " Simplified template of Annual safety report " mal som er tilgjengelig på CTCG sin nettside. Denne malen gir detaljerte instruksjoner om hvilken informasjon som forventes og hva som kan utelates i denne settingen, og vil sikre samsvar med ICH-E2F-retningslinjen.

ASR skal utformes og innsendes på engelsk, uavhengig av om ASR omfatter ett eller flere medlemsland. 

For ytterlige informasjon om innsendelse av årsrapporter via CTIS, vennligst se  CTIS Sponsor Handbook.  

Aktuelle lenker

• Forordning (EU) No. 536/2014
• ICH-E2F guideline
• Questions and Answers Document - Regulation (EU) 536/2014 (pdf)
• EudraVigilance training and support
• Clinical Trials Coordination Group (CTCG)
• Reporting requirements under the Clinical Trials Regulation 
• CTIS Sponsor Handbook (pdf)
• Guideline for the notification of serious breaches of Regulation (EU) No 536/2014 or the clinical trial protocol (pdf)