Til hovedinnhold Direktoratet for medisinske produkter Direktoratet for medisinske produkter

Hva er byttbare legemidler?

Publisert:

|

Oppdatert:

Endringer

Informasjon om kriterier for byttbarhet, byttbare legemidler med ulike indikasjoner, merknad til bytte, bytte av H-reseptlegemidler, patentrettigheter og retningslinjer for DMPs arbeid med medisinbytte.

Innhold på siden

    Legemidler er byttbare når følgende kriterier er oppfylt:

    1. De inneholder samme virkestoff i likeverdig mengde/samme styrke. 
      Kun legemidler med likeverdig styrke er egnet for automatisk medisinbytte i apotek.  Bytte med annen styrke, slik at pasienten må dele tabletter eller ta flere tabletter enn det som er forskrevet, bør bare skje unntaksvis hvis apoteket ikke har riktig styrke på lager og pasienten ikke vil vente på medisinene.
    2. De har samme legemiddelform
      • Ulike perorale legemiddelformer med rask frisetting av virkestoff anses som én og samme legemiddelform. Det innebærer for eksempel at kapsler og tabletter med rask frisetting regnes som likeverdige. 
    3. De har tilsvarende pakningsstørrelse (+/- 20 %)
      Vi anbefaler at avviket i forhold til forskrevet pakning ikke er større enn +/- 20 prosent. Apoteket skal utlevere nok medisin slik at pasientens behandlingsopplegg ivaretas. Ved utlevering av større mengde medisin enn angitt på resepten skal apoteket informere pasienten om at eventuell gjenværende medisin etter behandlingsperioden ikke skal benyttes.
    4. De er bioekvivalentne/biotilsvarende
    5. De er medisinsk likeverdige
    Bioekvivalens

    To legemidler er bioekvivalente når biotilgjengeligheten er så lik at effekt og sikkerhet i det store og hele er den samme. Bioekvivalensstudier utføres etter felles europeiske retningslinjer. Slike studier viser om virkestoffet tas opp i kroppen i like stor grad fra begge legemidlene.

    I bioekvivalensstudier får alle deltakerne både referanselegemiddel og generisk legemiddel over flere perioder. Hver deltaker sammenliknes altså med seg selv. Det tas blodprøver av deltakerne med jevne mellomrom for å måle konsentrasjonen av legemiddelet i blodet. På bakgrunn av analysesvarene beregnes en rekke farmakokinetiske verdier. De vanligste verdiene er: AUC (areal under tids-konsentrasjonskurven), Cmax (maksimal konsentrasjon etter en dose) og Tmax (tid fra inntak av dose til Cmax oppnås).

    To legemidler anses som bioekvivalente dersom 90 prosent konfidensintervall ligger innenfor 0,8–1,25 for forholdet mellom gjennomsnittsverdiene av AUC, Cmax eller Tmax for referanse- og generisk legemiddel. Når legemidler som undersøkes for bioekvivalens oppfyller dette statistiske kravet, er de bioekvivalente. Studiene er utformet slik at de ikke bare viser bioekvivalens mellom legemidler, men også at det er liten variasjon i hvordan ulike individer tar opp legemiddelet i kroppen.

    De samme kriteriene for bioekvivalens gjelder også når sammensetningen av et referanselegemiddel endres. Da testes den nye sammensetningen mot den gamle på tilsvarende måte. Det er gjort tallrike undersøkelser av om generiske legemidler og deres referanser har samme kliniske effekt. Disse studiene viser at det er meget godt samsvar mellom effekten av generika og referanselegemidler når disse er vurdert ved bioekvivalensstudier.

    Unntak fra krav om bioekvivalensstudier

    I noen tilfeller kan legemidler vurderes som likeverdige selv om det ikke er gjort bioekvivalensstudier. For eksempel er slike undersøkelser unødvendige for legemidler som gis rett inn en blodåre. Da er det alltid 100 prosent opptak av legemiddelet i kroppen.

    I andre tilfeller kan en bruke annen dokumentasjon enn bioekvivalensstudier for å fastslå likeverdighet. Dette vurderes særskilt nøye av DMPs faggruppe for likeverdig bytte. Legemidler der det ikke er gjort bioekvivalensstudier sendes på høring før eventuell oppføring på byttelisten.

    Biotilsvarenhet

    Et biotilsvarende legemiddel (biosimilar) er en kopi av et biologisk referanselegemiddel. Biologiske legemidlers molekylstruktur er mye mer kompleks enn for syntetiske legemidler, fordi biologiske legemidler produseres i levende celler og ikke ved kjemisk syntese. Dette medfører at det er umulig å lage nøyaktige kopier av biologiske legemidler, og begrepet biotilsvarenhet brukes derfor om disse, i motsetning til bioekvivalens som brukes for generiske legemidler.

    Regler for utvikling av biotilsvarende legemidler tilsvarer reglene for generiske legemidler og er basert på kravet om komparabilitet: aktiv substans skal være så lik som mulig med referanseproduktet. I henhold til lovverket i EU, får biologiske legemidler (biotilsvarende) markedsføringstillatelse fordi de er meget like de biologiske referanselegemidlene. Anerkjente analytiske og funksjonelle metoder benyttes til å teste likhet med referanselegemiddelet. Disse analysene blir så komplettert med spesialdesignede kliniske studier, primært farmakokinetiske. De biotilsvarende legemidlene kan da regnes som likeverdige alternativer.

    Den europeiske legemiddelmyndigheten (EMA) har stadfestet at biotilsvarende legemidler som er godkjent i EU er byttbare med det biologiske referanselegemiddelet samt med andre biotilsvarende legemidler med det samme referanselegemiddelet. Se vurdering fra EMA om biotilsvarenhet.

    Medisinsk likeverdighet

    Samtidig som DMP ser på bioekvivalens/biotilsvarenhet, blir det også gjort en vurdering av om legemidlene er medisinsk likeverdige. Det vil si om det er trygt å sette legemidlene på byttelisten, også når en tar hensyn til andre forhold, for eksempel:

      • sykdom/pasientgruppe

      • faren for alvorlige problemer ved uriktig bruk

      • behov for spesielt utstyr, eksempelvis injeksjonspenner eller inhalasjonsutstyr

      • at små forskjeller i opptak av legemiddelet fra pasient til pasient kan medføre problemer

    Bare legemidler som er både bioekvivalente/biotilsvarende og medisinsk likeverdige settes på byttelisten.

    Byttbare legemidler med ulike indikasjoner

    Det er viktig å kjenne til at byttbare legemidler er medisinsk likeverdige selv om det kan være forskjeller i pakningsvedlegget og preparatomtalen, eksempelvis ulike indikasjoner og ulike aldersanbefalinger. Når DMP vurderer om legemidler skal være byttbare, vurderer vi særskilt om slike ulikheter er til hinder for trygt bytte.

    Merknad til bytte

    Merknad til bytte fastsetter eventuelle begrensinger i legemidlenes byttbarhet.

    En form for merknad til bytte er «Begrenset bytte». Legemidler med denne merknaden kan kun byttes ved oppstart av behandlingen. Når pasienten senere skal hente ut det samme legemidlet, skal det ikke byttes før legen har gitt tillatelse til bytte.

    Enkelte legemidler har begrenset bytte fordi de har et smalt terapeutisk vindu eller har andre problemer knyttet til dosering og effekt. Eksempelvis har medisiner mot epilepsi begrenset bytte. For personer med epilepsi kan selv små forskjeller i blodkonsentrasjon av medisinen få alvorlige konsekvenser i form av epileptisk anfall eller bivirkninger. Det er særlig viktig at legemidler mot epilepsi gir en konstant og forutsigbar effekt, og konsekvensene ved feilbruk kan være store. Det er ikke begrensninger i bytte når legemidlet brukes for andre sykdommer.

    Andre merknader til bytte er knyttet til indikasjonspatenter eller andre forhold ved bytte som apoteket skal være oppmerksom på ved utlevering av legemiddelet. Merknader til bytte vises for apotekansatte når legemiddelet ekspederes.

    Bytte av helseforetaksfinansierte legemidler (H-reseptlegemidler)

    Bytteordningen skal legge til rette for priskonkurranse og begrense veksten i folketrygdens legemiddelutgifter. Også legemidler som kun benyttes i sykehus settes på byttelisten. Selv om H-resepter ikke finansieres av folketrygden, er de med i bytteordningen da dette er en tjeneste sykehus har nytte av. Bytte av legemidler på H-resept styrkes ved at legemiddelmyndigheten har gjort en vurdering av at de aktuelle legemidlene er byttbare.

    Medisinbytte av helseforetaksfinansierte legemidler (H-reseptlegemidler) er omfattet av en oppgjørsavtale mellom de regionale helseforetakene og Apotekforeningen. Spørsmål vedrørende avtalen kan rettes til Gunn Fredriksen (for helseforetakene, Gunn.Fredriksen@helse-midt.no) eller Thor-Arne Englund (for Apotekforeningen, Thor-Arne.Englund@apotek.no).

    Patentrettigheter

    Det kan oppstå patenttvister som enten gjelder en enkelt indikasjon eller legemiddelet som sådan. Slike tvister må løses av de private partene og ligger utenfor DMPs vurdering av om legemidlene kan føres på byttelisten. DMP vil ikke vente med å føre legemiddelet på byttelisten til tvisten er løst.

    Retningslinjer for DMPs arbeid med byttbare legemidler

    DMP vurderer likeverdighet og byttbarhet av alle legemidler som får markedsføringstillatelse og pris. Legemidler som i henhold til retningslinjene skal vurderes av faggruppen tas opp til vurdering på møter som avholdes én gang i måneden. Faggruppen har medlemmer med blant annet farmasøytisk, medisinsk, regulatorisk og juridisk kompetanse.

    Visse saker skal sendes på høring før faggruppen kan ta en formell beslutning om opptak på byttelisten.

    Retningslinjer for opptak på byttelisten

    Apotek kan bytte rekvirert legemiddel med generisk likeverdig legemiddel, biotilsvarende likeverdig legemiddel eller parallellimportert legemiddel hvis Helse- og omsorgsdepartementet (v/DMP) har godkjent legemidlene som byttbare jfr. apotekloven § 6-6 annet ledd.

    Direktoratet for medisinske produkter vurderer alle legemidler med samme virkestoff for opptak på byttelisten. Dette gjelder uansett grunnlag for markedsføringstillatelse. Indikasjoner med patentbeskyttelse holdes utenfor ordningen med likeverdig bytte i apotek.

    Medisinsk likeverdighet vurderes ut fra dokumentasjon som kan omfatte farmakokinetisk likeverdighet, bioekvivalens, sykdom/pasientgruppe, fare for alvorlige problemer ved uriktig bruk, behov for spesielt administrasjonsutstyr, opplæringsbehov eller om små forskjeller i opptak hos den enkelte pasient kan tenkes å medføre problemer av medisinsk betydning.

    Definisjoner
    • Bioekvivalensstudier– undersøkelser som gjøres for å vise at legemidler er bioekvivalente.
    • Bioekvivalente legemidler – legemidler som inneholder samme virkestoff og der opptaket i kroppen er så likt at de gir samme behandlingsmessige virkning.
    • Biotilgjengelighet – samlet opptak av et legemiddel i kroppen.
    • Biowaiver – anledning til å unnlate bioekvivalensstudier under nærmere bestemte forutsetninger
    • Byttbare legemidler - medisinsk likeverdige legemidler som kan byttes på apoteket.
    • Byttelisten – offisiell norsk liste (forskrift) over legemidler som anses å være medisinsk likeverdige og som kan byttes på apotekene.
    • Farmakodynamikk – ett legemiddels virkninger i kroppen.
    • Farmakokinetikk – ett legemiddels opptak, fordeling, omdannelse og utskillelse av kroppen.
    • Generisk legemiddel – et legemiddel som har samme kvalitative og kvantitative sammensetning av virkestoff og samme legemiddelform som referanselegemidlet, og hvis bioekvivalens med referanselegemidlet er påvist ved relevante biotilgjengelighetsstudier. Forskjellige legemiddelformer med umiddelbar frisetting til oral bruk betraktes som en og samme legemiddelform. De forskjellige salter, estere, etere, isomerer, blandinger av isomerer, komplekser eller derivater av et virkestoff betraktes som samme virkestoff med mindre forskjellen medfører et betydelig avvik i egenskaper med hensyn til sikkerhet og/eller effekt.
    • Biotilsvarende legemiddel (biosimilar) – kopiversjon av et biologisk referanseprodukt (original).
    • Hjelpestoffer – stoffer som finnes i et ferdig legemiddel i tillegg til virkestoffet. Dette er for eksempel bindemidler, fyllstoffer, fargestoffer eller pH-regulerende stoffer.
    • Indikasjonspatent - Patent på bruk av virkestoff til en bestemt indikasjon.
    • DMPs faggruppe for likeverdig bytte – Tverrfaglig gruppe som blant annet dekker fagområdene medisin og farmasi. Vurderer medisinsk likeverdighet av legemidler og  gir råd til DMPs ledelse angående opptak på byttelisten.
    • Markedsføringstillatelse (MT) – rett til å selge og markedsføre et godkjent legemiddel i Norge. MT medfører ikke plikt til å selge legemidlet i Norge.
    • Medisinsk likeverdige legemidler – Legemidler som DMP mener er trygt å sette på byttelisten når alle forhold tas i betraktning; farmakokinetisk likeverdighet, bioekvivalens, sykdom/pasientgruppe, fare for alvorlige problemer ved uriktig bruk, behov for spesielt administrasjonsutstyr eller om små forskjeller i opptak hos den enkelte pasient kan tenkes å medføre problemer.
    • Merknad til byttbarhet – enkelte legemidler føres opp på byttelisten med en merknad til byttbarhet som fastsetter eventuelle begrensninger i legemidlenes byttbarhet, for eksempel bare ved oppstart (begrenset bytte), bare i institusjon, bare når helsepersonell administrerer legemidlet eller når andre forhold begrenser byttbarhet, eksempelvis indikasjonspatent.
    • Parallellimportert legemiddel - et legemiddel med gyldig MT i et EU/EØS-land som importeres via et tredjeland av en uavhengig importør og markedsføres i konkurranse med et tilsvarende preparat med gyldig markedsføringstillatelse i Norge. Det parallellimporterte 
      legemidlet må også ha markedsføringstillatelse for å kunne omsettes i Norge. Parallellimporterte legemidler inneholder samme virkestoff i samme mengde som det direkteimporterte legemidlet og anses å ha samme virkning som de direkteimporterte, men kan ha en annen form, farge, hjelpestoff eller preparatnavn.
    • Originallegemiddel – det opprinnelige legemidlet som i en periode har vært patent- og/eller konkurransebeskyttet.
    • Veletablert bruk – et legemiddel som har vært i omfattende bruk på pasienter i minst ti år kan godkjennes på bakgrunn av den erfaring som er samlet.
    • Virkestoff – den kjemiske eller biologiske forbindelsen som gir den medisinske virkningen i et ferdig fremstilt legemiddel.

    Krav om markedsføringstillatelse

    Bare legemidler som har markedsføringstillatelse (MT) i Norge kan føres på byttelisten.

    Vurdering av legemidler for opptak på byttelisten

    Dersom det finnes flere tilsvarende legemidler med samme virkestoff, skal disse vurderes for opptak på byttelisten. En tar bare hensyn til forskjeller i salter, estere, isomerer og andre varianter av virkestoffet samt ulikheter i hjelpestoffer (blant annet mengde og type oppløsningsvæske) når dette har betydning for legemidlenes sikkerhet eller effekt. Avvik i godkjent medisinsk indikasjon, ulikheter i administrasjonsutstyr og andre ulikheter mellom legemidlene er ikke til hinder for opptak på byttelisten, men kan kreve særskilt vurdering. 

    Dette gjelder uansett grunnlag for markedsføringstillatelse.

     

    Merknad til bytte

    Byttbarheten til enkelte legemidler kan være begrenset på ulike måter. DMP utformer da ”Merknad til bytte” som knyttes til legemidlet i byttelisten. Legemidler som bare kan byttes ved oppstart av behandling får en slik merknad. Merknad til bytte kan også knyttes til bestemte indikasjoner som følge av regulatoriske forhold eller medisinsk vurdering. I tillegg til dette, kan merknad til bytte også bestå av informasjon om spesielle forhold ved byttet som apoteket må være oppmerksom på ved ekspedering av legemiddelet.

    Patent

    Patenttvister, enten tvisten gjelder en enkelt indikasjon eller legemiddelet som sådan, må løses av de private partene og ligger utenfor DMPs vurdering av om legemidlene kan føres på byttelista. DMP vil ikke vente med å føre legemiddelet på byttelista til tvisten er løst.

    Høring av opptak av legemidler på byttelisten

    Byttelisten er en forskrift, og DMP skal sende opptak av legemidler på høring. Høring kan imidlertid unnlates dersom det anses «åpenbart unødvendig».

    Det fastsettes normalt en høringsfrist på 3 uker.

    Høring kan unnlates ved opptak på byttelisten:

    • for generiske legemidler der det er vist bioekvivalens mot referanselegemiddel.
    • dersom det ikke er gjennomført bioekvivalensstudier i to tilfeller:   

    o Når det i regelverket er gjort unntak fra kravet om bioekvivalensstudier som 
    grunnlag for MT. 
    o Når en MT-innehaver har fått innvilget unntak fra kravet om 
    bioekvivalensstudier (biowaiver) i forbindelse med behandlingen av MT-søknaden.

    Legemidler som kan tas opp på byttelisten uten særlig vurdering i 
    DMPs faggruppe for likeverdig bytte

    • Parallellimporterte legemidler og duplikatlegemidler.
      Opptak kan vurderes av faggruppen dersom særlige forhold ønskes belyst.
    • Legemidler godkjent etter legemiddelforskriften § 3-9 (artikkel 10 i direktiv 2001/83) med unntak av:
      • Legemidler som er godkjent etter legemiddelforskriften § 3-12 (artikkel 10a) (veletablert bruk), legemiddelforskriften § 3-9 (4) (artikkel 10.3) (hybrid søknad) og biotilsvarende søknad (artikkel 10.4).
      • Legemidler i følgende ATC-grupper: 
        o A10 (Diabetesmidler)
        o B01 (Antitrombotiske midler)
        o J06 (Immunsera og immunglobuliner)
        o J07 (Vaksiner)
        o L01 (Antineoplastiske midler)
        o L03 (Immunstimulerende midler)
        o L04 (Immunsuppressive midler)
        o N03 (Antiepileptika).
      •  Legemidler med hovedsaklig lokal effekt (krem, øyedråper, nesespray m.v.).
      • Legemidler med spesielt utstyr for administrasjon (inhalator, injeksjonspenn, infusjonspose m.v.).
      • Legemidler som er godkjent med europeisk referanselegemiddel.
      • Legemidler med indikasjonspatent.
      • Legemidler som skal sendes på høring (se 2.4).
    •     Legemidler og legemiddelgrupper der DMP har etablert praksis gjennom tidligere vurderinger i lignende saker.                  

     

    Kontakt oss

    Lag for bytte av legemidler i apotek

    22 89 77 00

    medisinbytte@dmp.no