Til hovedinnhold Direktoratet for medisinske produkter Direktoratet for medisinske produkter

Krav til dokumentasjon for søknader om klinisk utprøving

Publisert:

|

Oppdatert:

Endringer

  • : Mindre korreksjoner og oppdateringer
  • : Gjennomgang av tekst med tanke på å forbedre og tydeliggjøre språk og innhold.

Alle kliniske utprøvinger av legemidler til mennesker, som skal gjennomføres i Norge og/eller andre land i EU/EØS, må søkes via den europeiske nettportalen Clinical Trial Information System (CTIS).

Innhold på siden

    Forordning (EU) 536/2014 (CTR), Anneks 1, beskriver detaljert hvilken dokumentasjon en søknad om klinisk utprøving skal inneholde. Merk at kravene til dokumentasjon vil variere avhengig av type utprøving, legemiddel mm. Se også våre råd og anbefalinger nedenfor.  

    Følgebrevet

    Følgebrevet er viktig. Det skal inneholde alle de viktigste opplysningene om den kliniske studien. For informasjon om hvilke opplysninger som skal inkluderes i følgebrevet, se CTR Anneks I, del B. COVER LETTER.

    “Questions and Answers Document - Regulation (EU) 536/2014" dekker også spørsmål som gjelder følgebrev.

    Maler for følgebrev er tilgjengelige på CTCG sine nettsider, under listen "Key Documents", i seksjonen "Template cover letters and RFI Response". Vi oppfordrer alle søkere til å bruke disse. 

    Vedrørende Reference Safety Information (RSI): Dersom RSI er lokalisert til Investigator’s brochure (IB), må følgebrevet inneholde en henvisning til hvilken seksjon og kapittel som inneholder denne informasjonen. Dersom preparatomtale (Summary of Product Characteristics, SmPC) brukes, må det spesifiseres at RSI er punkt 4.8 Bivirkninger.

    Fakturainformasjon skal ikke inkluderes i følgebrevet, men lastes opp under Proof of payment i Form-seksjonen av søknaden i CTIS.

    Dersom søknaden er en re-innsendelse (resubmission) av en tidligere trukket eller lapset (utgått) søknad, skal både det nye og det gamle EU CT-nummer angis i følgebrevet. Det skal også opplyses om endringer som er gjort med den nye søknaden i forhold til den gamle. Dersom det er noen uløste spørsmål fra myndighetene, skal disse svares ut som vedlegg til følgebrevet.

    Digitalt søknadsskjema

    Et digitalt søknadsskjema må utfylles manuelt i CTIS. Obligatoriske felt er angitt med (*) og må være utfylt for at det skal være teknisk mulig å sende inn søknaden.

    Studieprotokoll og protokollsammendrag

    Studieprotokollen skal beskrive formål, design, metode, statistiske vurderinger, og hvordan utprøvingen skal gjennomføres.

    Protokollen må være i et søkbart og kopierbart format, ikke skannede bilder. Anneks I, avsnitt D til forordningen beskriver hva som skal inngå i en studieprotokoll. Det er ikke nødvendig å legge ved en signert versjon av protokollen, men signerte versjoner må dokumenteres hos både utprøver og sponsor, i henhold til ICH-GCP.

    Et sammendrag av studien (protokollsynopsis) skal også legges ved søknaden. Sammendraget må være på norsk, og skal kunne forstås av lekpersoner. Det bør ikke være lengre enn to A4-sider. Mer informasjon om hva en protokollsynopsis skal inneholde finnes under punkt 5.8, Questions and Answers Document - Regulation (EU) 536/2014.

    Dersom det skal benyttes skriv som rettes mot studiedeltakere, for eksempel spørreskjemaer, intervjuguider og lignende, og som er knyttet opp mot studiens endepunkter, skal disse lastes opp under “Part I"- “Protocol information" i CTIS. Dette studiematerialet kan være på norsk eller engelsk.

    Vitenskapelig rådgivning og pediatrisk utviklingsprogram (PIP)

    Dersom det er innhentet vitenskapelig rådgivning (Scientific Advice) fra Norge, EMA eller et annet medlemsland i forbindelse med den kliniske utprøvingen, skal en kopi av sammendraget av myndighetenes uttalelse legges ved søknaden.

    Dersom utprøvingen er en del av et pediatrisk utviklingsprogram, skal en kopi av Paedriatric Committee Final Summary Report for Paedriatric Investigational Plan (PIP) legges ved søknaden.

    Dokumentasjon knyttet til legemidler / AxMP / Placebo

    Investigator's Brochure er en sammenstilling av kliniske og pre-kliniske data om utprøvingspreparat(ene) i en klinisk utprøving. Anneks I, avsnitt E til forordningen beskriver hva som skal inngå i en IB.

    Dersom utprøvingspreparatet er autorisert og brukes i samsvar med markedsføringstillatelsen, er det tilstrekkelig å sende inn preparatomtalen (SmPC).

    Kvalitetsdokumentasjon for utprøvingspreparatene / Good Manufacturing Practice (GMP)

    CTR Anneks I, avsnitt F angir hvilken GMP-dokumentasjon som skal legges ved søknaden. Anneks I, avsnitt G og H viser hva som skal inngå i kvalitetsdokumentasjonen for utprøvingspreparatene, inkludert placebo og tilleggsmedisiner (Auxiliary Medicinal Products - AxMPs).

    I henhold til retningslinjen “Auxiliary Medicinal Products in Clinical Trials”, skal umodifiserte autoriserte AxMPs kun listes i følgebrevet. Det vil si at de ikke trenger å registreres under “Product Section” i CTIS.

    Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD) inneholder data om kvalitet, produksjon og kontroll av et legemiddel som er under utvikling.

    IMPD består av to deler:

    1. IMPD Quality skal inneholder informasjon om det aktive legemiddelet, placebo og referanselegemiddel (hvis aktuelt).
    2. IMPD safety and efficacy skal inneholder et sammendrag av data fra alle kliniske og ikke-kliniske studier, med en samlet vurdering av risiko og nytte. For denne delen kan man også henvise til IB – Investigator's Brochure.

    Dersom IMP er godkjent i EU/EØS eller har markedsføringstillatelse i et ICH-land, kan en gyldig preparatomtale (SmPC) på tidspunktet for søknaden legges ved. Tabell 1, avsnitt G, i Vedlegg I til CTR gir en oversikt over hvilke data som skal inkluderes i et forenklet IMPD.

    Dersom IMP har markedsføringstillatelse i flere berørte medlemsland med ulike preparatomtaler, må sponsoren begrunne valget av den mest hensiktsmessige preparatomtalen.

    For placebo er dokumentasjonskravene begrenset til kvalitetsdata. Det kreves ingen ytterligere dokumentasjon dersom placeboet har samme sammensetning som det testede legemiddelet (med unntak av virkestoffet), er produsert av samme produsent, og ikke er sterilt.

    For mer informasjon om hva som skal inngå i en IMPD, se "Requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials"

    Merking

    Kravene til merking av legemidler i kliniske studier (IMP-er og AxMP-er) er fastsatt i CTR, kapittel X LABELLING. En liste over informasjon som skal vises på ytre og indre emballasje finnes i CTR Anneks VI.

    Det kreves ingen ekstra merking for godkjente legemidler, med mindre spesielle omstendigheter krever det for å sikre forsøkspersonens sikkerhet. For eksempel er ekstra merking nødvendig for blindede studier, eller når et godkjent legemiddel brukes «off-label» (utenfor godkjent indikasjon) på en sårbar pasientgruppe hvor behandlingen ikke er standard praksis.

    Merkingskravene i henhold til CTR gjelder ikke for radiofarmaka som brukes som diagnostiske IMP-er eller diagnostiske AxMP-er.

    Språket på etiketten skal være norsk for studier som gjennomføres i Norge. Engelsk merking aksepteres for legemidler som kun håndteres av kvalifisert helsepersonell.  

    Krav til Del II av søknaden 

    Del II inneholder dokumentasjon som er tilpasset hvert enkelte medlemsland der utprøvingen skal gjennomføres (Samtykkeskriv, pasientinformasjon, rekruttering og personvern, kompensasjon til forsøkspersoner, forsikring, bruk av biologisk materiale, osv.)

    For oversikt over krav til del II av søknaden, vennligst se nettsidene til Etikkomiteen (REK KULMU).

    Tips og råd til søknadsprosessen i CTIS

    Søknadsprosessen I CTIS

    Søknad og søknadsdokumentasjon/vedlegg

    1. Se til at søknaden er komplett før du sender den. Det er viktig at du setter deg nøye inn i kravene som gjelder.
    2. Informasjon som legges inn i feltene i søknadsskjemaet (strukturerte data) må samsvare med dokumentasjonen som er innsendt, f.eks. må versjonsnummer og dato i dokumentene stemme overens med versjonsnummer og dato i de strukturerte dataene.
    3. I henhold til CTIS sine publiseringsregler vil enkelte dokumenter publiseres på de offentlig tilgjengelige nettsidene til CTIS. Dette gjelder blant annet protokollen og pasientinformasjonen. Dersom disse dokumentene inneholder personsensitiv informasjon eller forretningshemmeligheter må dokumentene lastes opp i to ulike versjoner: I en komplett versjon med status «not for publication» og en sladdet versjon med status «for publication».
    4. Vedlegg skal navngis i henhold til CTCG sin «Best practice guide naming of documents in CTIS». Se lenke nederst på siden. 
    5. Alle vedlegg må være i et søkbart og kopibart format (fortrinnsvis pdf filer), ikke skannede bilder.

    Spørsmål til søker / Request For Information (RFI)

    1. Merk at det ikke sendes ut epostvarsler når spørsmål blir sendt av myndighetene, men at søker selv må logge inn i CTIS og følge med.
    2. Det er ikke teknisk mulig å forlenge fristen for å besvare en RFI. Ved overskridelse av fristen vil søknadsprosessen utgå ”lapsed” og søker må sende inn søknaden på nytt. Ved re-innsendelse kan en kopi av den opprinnelige søknaden hentes opp og re-innsendes i CTIS (man slipper å starte forfra).
    3. Dersom søknadsdokumentasjonen (f. eks protokollen) må oppdateres som følge av en RFI, må det lastes inn en ny versjon i studiedossieren i CTIS (det er ikke tilstrekkelig å legge den med som vedlegg i svar på RFI). For informasjon om hvordan dette gjøres, vennligst se «Handbook for Clinical Trial Sponsors», Punkt 3.3 «Respons to a Request for Information».
    4. Oppdaterte dokumenter må lastes opp i en «ren» versjon og en versjon med sporede endringer (“tracked changes").
    5. EMA har kommet med anbefalinger til en del vanlige problemer knyttet til saksbehandling av Part I og II. Se lenke nedenfor. 

    Ved tekniske problemer

    DMP har ikke tilgang til sponsor-delen av CTIS og kan derfor ikke hjelpe til med å løse tekniske problemer med CTIS. Dersom du får noen tekniske utfordringer i forbindelse med bruk av CTIS, må du ta kontakt med CTIS Service Desk.

    For ikke-kommersielle sponsorer, har CTIS Service Desk opprettet en egen HelpDesk. For å indikere at man er en ikke-kommersiell sponsor, må man velge Non-commercial Sponsor under User affiliation. 

    Aktuelle lenker